San Francisco dispose d'un gouvernement consolidé ville-comté depuis 1856. La ville fait ainsi partie des 58 comtés de Californie tout en étant une municipalité. Ce statut fait que la ville est administrée par une structure particulière : le maire est également le chef de l'exécutif du comté et le conseil du comté (Board of Supervisors) officie en tant que conseil municipal.

Depuis 1900, le maire de San Francisco et les conseillers municipaux sont élus par l'ensemble des électeurs de la municipalité ; avant cette date, le maire était désigné par le conseil de la ville.

Les San-Franciscains se considèrent souvent comme les plus libéraux des démocrates américains, donc plus tolérants et progressistes.

En 1989, la municipalité a voté une ordonnance dite « sanctuaire » qui implique la non-coopération avec les autorités de contrôle de l'immigration. En 2007, elle a décidé d'octroyer des papiers d'identité à toute personne pouvant prouver un lieu de résidence, y compris aux immigrés clandestins. Au printemps 2008, la ville a lancé une campagne d'information pour les immigrés clandestins, diffusée sur des brochures et à la radio en plusieurs langues, afin de leur faire savoir qu'ils ne seront pas dénoncés par les services municipaux (hôpitaux, écoles, police) aux services fédéraux de l'immigration.

La municipalité mène une politique environnementale ambitieuse. Elle a interdit les sacs plastiques et 69 % des déchets y sont recyclés. En 2005, la Journée mondiale de l'environnement eut lieu à San Francisco autour du thème « Des villes vertes, un plan pour la planète ! »

Dans le passé, San Francisco a tiré sa prospérité de l'exploitation de l'or, de l'argent et du pétrole. Pendant la Seconde Guerre mondiale, avec les opérations militaires dans l'océan Pacifique contre le Japon, la base navale de San Francisco fournit des milliers d'emplois directs et indirects. Dans les années 1960, les activités portuaires déclinent. C'est le port d'Oakland qui prend alors le relais.

Le tourisme est l'activité économique principale de San Francisco, qui compte parmi les dix principales destinations américaines. San Francisco est la 5e ville américaine qui attire le plus de touristes étrangers. Fisherman's Wharf est la troisième attraction touristique des États-Unis. D'après The Economist, la ville a été visitée en 2004 par quelque 15 millions de touristes, rapportant 6,7 milliards de dollars. Grâce à ses infrastructures, la ville se classe dans les dix premières places pour les conventions et les conférences en Amérique du Nord. Les touristes français privilégient les grandes villes américaines : ainsi, sur les 20 premières destinations touristiques des Français, cinq sont américaines. La première est New York, la cinquième San Francisco et la huitième Las Vegas.

L'héritage de la ruée vers l'or a fait de San Francisco le centre financier et bancaire principal de la côte pacifique. Montgomery Street dans le centre financier est souvent considéré comme le « Wall Street de l'ouest ». Il est le siège du 12e district de la Réserve fédérale et des institutions Wells Fargo Charles Schwab Corporation et Visa. De nombreuses autres banques, institutions financières et sociétés de capital risque y ont élu domicile afin de pouvoir y faire affaires avec les firmes de Silicon Valley.

Au cours des dernières années, San Francisco s'est progressivement imposée comme un pôle de compétence dans les secteurs des biotechnologies et de la biomédecine. En mai 2005, San Francisco a été choisie pour héberger le siège du programme de recherche californien de cellules souches. Le plus gros de ces industries se concentre dans le quartier de Mission Bay, dans le sud-est de la ville. Le CBD abrite plusieurs sièges sociaux : McKesson, une entreprise de médicaments, qui se classait au 15e rang des entreprises mondiales par le chiffre d'affaires en 2009 ; Pacific Gas and Electric Company dans le secteur de l'électricité et du gaz ; la chaîne de magasins de vêtement Gap Inc..

Les PME sont une force majeure dans l'économie de San Francisco, puisque d'après la Chambre de Commerce de la ville, près de 90 % des entreprises san-franciscaines comptent moins de 100 salariés.

San Francisco est l'une des rares villes américaines à imposer son propre salaire minimum, prenant précédent sur celui de l'état, qu'il dépasse. En novembre 2006, les électeurs san-franciscains ont également approuvé une mesure qui instaurerait des congés maladie obligatoires pour les employeurs de la ville, à la hauteur d'une heure maladie par 30 heures travaillées.